2020年5月14日，我校医学研究院免疫学研究中心周洋博士和赵建军博士合作在Cells杂志（影响因子5.656）发表 “The Roles of Endoplasmic Reticulum in NLRP3 Inflammasome Activation（内质网在NLRP3炎性小体激活中的作用）”。周洋博士作为第一作者兼通讯作者。

炎症是一把双刃剑，在机体收到损伤和感染时发挥防御作用，但验证强度过大或持续时间过长对机体产生损害作用。内质网是一个大的、动态的内膜腔，与其他细胞器，如线粒体和溶酶体，在结构和功能上紧密联系，调控细胞信号转导。内质网参与蛋白质折叠、运输和脂质合成，当内质网内错误折叠的蛋白超过内质网的处理能力时，称为内质网应激。在机体受到损伤和感染时NLRP3炎性小体激活，内质网应激在此过程中发挥重要作用。脂质紊乱、胆固醇迁移到内质网和识别内质网应激的传感器IRE1α和PERK通过调控NLRP3的亚细胞定位和钙离子迁移激活NLRP3炎性小体。

图1 内质网调控NLRP3炎性小体的激活

早在1961年电子显微镜下发现小鼠和成年豚鼠卵巢的线粒体结合的内质网膜（mitochondria-associated ER membranes，MAMs）存在连续的部分，并在1990年大鼠肝脏中作为独特的结构成分分离出来。MAMs的间隙约10-25nm，为NLRP3的激活提供了环境。线粒体释放的DNA被活性氧簇（ROS）氧化，以及迁移到线粒体外膜的心磷脂结合并激活NLRP3，引起NLRP3募集ASC和caspase-1，组装形成NLRP3炎性小体。内质网钙离子储库释放的钙离子可迅速被线粒体摄取激活NLRP3炎性小体。内质网应激过程中，NF-κB通路激活，促进NLRP3炎性小体中的NLRP3及其底物IL-1β表达上调，即致敏（priming），同时IRE1α和PERK与BiP解离，促进NLRP3定位到NLRP3以及凋亡（apoptosis）的发生，凋亡作为NLRP3炎性小体的第二信号，促进其激活。脂质是细胞膜的重要组成成分，并参与信号转导。内质网中卵磷脂/磷脂酰肌醇胺比例升高，引起钙离子转运活性增强，钙离子从储库中快速迁移出去，引起胞浆游离的钙离子浓度升高，游离的钙离子被线粒体摄入后激活NLRP3炎性小体。胆固醇是一种重要的脂质，胆固醇迁移进入内质网后促进炎性小体活化。

图2 MAMs为NLRP3炎性小体激活提供环境

该研究工作得到了国家自然科学基金（31802158）、重庆市基础与前沿研究计划（cstc2017jcyjAX0361）、中央高校基本科研业务费（XDJK2019C093）的资助。

文章链接：https://www.mdpi.com/2073-4409/9/5/1219

（免疫学研究中心供稿）